|
Стр. 16
в табл.II.5.4, из которой видно, что условия незначимости вариаций
в строках 2, 3 и 4 и значимости вариации в строке 1 выполняются,
что позволяет перейти к дальнейшим расчетам.
Прежде всего следует пересчитать остаточную вариацию с
включением в нее незначимых вариаций. Поскольку в данном случае
вариации незначимы не только в строках 2, 3 и 4, но и в строке 5,
последнюю тоже следует включить в остаточную вариацию. Тогда
получаем новое значение SUMост = 200,70 + 16,66 + 1,39 + 0 + 6,25
+ 225,00 при числе степеней свободы fост = 25 + 4 = 29, так что
2
Sост = 225,00/29 = 7,759. Новые результаты дисперсионного анализа
представлены в табл. II.5.5.
Таблица II.5.2
Дисперсионный анализ результатов опыта
------T----------------------T--------T-----------------------T------------T------------T-------------¬
¦Номер¦ ¦ Число ¦ ¦ Дисперсия ¦ Отношение ¦ Табличные ¦
¦стро-¦ Источник вариаций ¦степеней¦ Сумма квадратов SUM ¦ 2 SUM ¦ дисперсий ¦ значения ¦
¦ки ¦ ¦свободы ¦ ¦ s = --- ¦ 2 2 ¦F(95%,f,fост)¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ f ¦F = s / Sост¦ ¦
+-----+----------------------+--------+-----------------------+------------+------------+-------------+
¦ 1 ¦Линейная регрессия ¦ 1 ¦ 2 ¦ 2¦Отношение ¦Значения ¦
¦ ¦ ¦ ¦(L + L ) / 4n - L ¦Дисперсии s ¦дисперсий F¦F(95%,f,fост)¦
¦ ¦ ¦ ¦ S U ¦получаются ¦получается ¦берутся из ¦
¦ 2 ¦Непараллельность ¦ 1 ¦ 2 2 ¦делением ¦делением ¦таблицы, ¦
¦ ¦тарируемых прямых ¦ ¦(L + L ) / 2n - L ¦сумм квадра-¦дисперсий из¦имеющейся в ¦
¦ ¦ ¦ ¦ S U ¦тов SUM на¦предыдущего ¦руководствах ¦
¦ 3 ¦Квадратичная регрессия¦ 1 ¦ 2 ¦соответству-¦столбца на¦по математи- ¦
¦ ¦ ¦ ¦(Q + Q ) / 12n = Q ¦ющие им чис-¦ 2 ¦ческой ста- ¦
¦ ¦ ¦ ¦ S U ¦ла степеней¦Sост, т.е.¦тистике и ¦
¦ 4 ¦Различие квадратичных ¦ 1 ¦ 2 2 ¦свободы ¦на остаточ-¦биометрии, а ¦
¦ ¦регрессий ¦ ¦(Q + Q ) / 6n - Q ¦ ¦ную диспер-¦также в ¦
¦ ¦ ¦ ¦ S U ¦ ¦сию ¦сборниках ¦
¦ 5 ¦Между приготовлениями ¦ 1 ¦ 2 2 2 ¦ ¦ ¦математико - ¦
¦ ¦ ¦ ¦(S + U ) / 3n - у / 6n¦ ¦ ¦статистичес- ¦
¦ ¦ ¦ ¦ 2 2 ¦ ¦ ¦ких таблиц ¦
¦ 6 ¦Между чашками ¦ n - 1 ¦SUM T / 6 - у / 6n ¦ ¦ ¦ ¦
¦ ¦ ¦ ¦ j ¦ ¦ ¦ ¦
¦ 7 ¦Остаточная ¦fост = ¦Остаточная сумма ква- ¦ ¦ - ¦ ¦
¦ ¦ ¦5(n - 1)¦дратов SUMост получа- ¦ ¦ ¦ ¦
¦ ¦ ¦ ¦ется вычитанием сумм ¦ ¦ ¦ ¦
¦ ¦ ¦ ¦квадратов всех преды- ¦ ¦ ¦ ¦
¦ ¦ ¦ ¦дущих строк из пол- ¦ ¦ ¦ ¦
¦ ¦ ¦ ¦ной суммы квадратов ¦ ¦ ¦ ¦
¦ 8 ¦Полная ¦6 n - 1 ¦ 2 2 ¦ - ¦ - ¦ - ¦
¦ ¦ ¦ ¦SUM у - у / 6n ¦ ¦ ¦ ¦
¦ ¦ ¦ ¦i,j i,j ¦ ¦ ¦ ¦
L-----+----------------------+--------+-----------------------+------------+------------+--------------
Таблица II.5.3
-------T---------------------------T----------------------------T---------¬
¦ ¦ Стандарт ¦ Образец ¦ ¦
¦Номера+--------T---------T--------+--------T---------T---------+ Суммы ¦
¦чашек ¦ S ¦ S ¦ S ¦ U ¦ U ¦ U ¦по каждой¦
¦ ¦ D1 ¦ D2 ¦ D3 ¦ D1 ¦ D2 ¦ D3 ¦ чашке ¦
+------+--------+---------+--------+--------+---------+---------+---------+
¦ 1 ¦ 155 ¦ 185 ¦ 210 ¦ 155 ¦ 185 ¦ 210 ¦T1 = 1100¦
¦ 2 ¦ 155 ¦ 180 ¦ 210 ¦ 155 ¦ 185 ¦ 220 ¦Т2 = 1105¦
¦ 3 ¦ 165 ¦ 190 ¦ 215 ¦ 160 ¦ 190 ¦ 215 ¦Т3 = 1135¦
¦ 4 ¦ 155 ¦ 185 ¦ 210 ¦ 155 ¦ 185 ¦ 210 ¦Т4 = 1100¦
¦ 5 ¦ 150 ¦ 180 ¦ 210 ¦ 155 ¦ 180 ¦ 205 ¦Т5 = 1080¦
¦ 6 ¦ 160 ¦ 185 ¦ 210 ¦ 155 ¦ 185 ¦ 220 ¦Т6 = 1115¦
¦ ¦S1 = 940¦S2 = 1105¦S3= 1265¦U1 = 935¦U2 = 1110¦U3 = 1280¦у = 6635¦
L------+--------+---------+--------+--------+---------+---------+----------
Таблица II.5.4
-------T-------------T--T--------T--------T-------T--------------¬
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ 2 ¦ ¦ ¦
¦Номер ¦ Источник ¦f ¦ SUM ¦ s ¦ F ¦F (95%; f, 25)¦
¦строки¦ вариаций ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
+------+-------------+--+--------+--------+-------+--------------+
¦1 ¦Линейная ¦1 ¦18704,17¦18704,17¦2329,87¦ 4,24 ¦
¦ ¦регрессия ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
¦2 ¦Непараллель- ¦1 ¦16,66 ¦16,66 ¦ 2,08¦ 4,24 ¦
¦ ¦ность прямых ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
¦3 ¦Квадратичная ¦1 ¦1,39 ¦ 1,39 ¦ 0,17¦ 4,24 ¦
¦ ¦регрессия ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
¦4 ¦Различие ¦1 ¦0 ¦ 0 ¦ 0 ¦ 4,24 ¦
¦ ¦квадратичес- ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
¦ ¦ких регрессий¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
¦5 ¦Между приго-¦1 ¦6,25 ¦ 6,25 ¦ 0,78¦ 4,24 ¦
¦ ¦товлениями ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
¦6 ¦Между чашками¦5 ¦278,47 ¦55,69 ¦ 6,94¦ 2,60 ¦
¦7 ¦Остаточная ¦25¦200,70 ¦ 8,028 ¦ - ¦ ¦
¦8 ¦Полная ¦35¦19207,64¦ - ¦ - ¦ ¦
L------+-------------+--+--------+--------+-------+---------------
Таблица II.5.5
-------------------T--T--------T--------T-------T----------------¬
¦ ¦ ¦ ¦ 2 ¦ ¦ ¦
¦Источник вариаций ¦f ¦ SUM ¦ S ¦ F ¦F (0,95%; f, 29)¦
+------------------+--+--------+--------+-------+----------------+
¦Линейная регрессия¦1 ¦18704,17¦18704,17¦2410,77¦ 4,18 ¦
¦Между чашками ¦5 ¦ 278,47¦ 55,69¦ 7,18¦ 2,55 ¦
¦Остаточная ¦29¦ 225,00¦ 7,759¦ - ¦ - ¦
¦Полная ¦35¦19207,64¦ - ¦ - ¦ - ¦
L------------------+--+--------+--------+-------+-----------------
Теперь по формулам II.5.7 - II.5.11 вычисляем:
4 3325 - 3310
M = --- 0,301 ----------- = 0,008985, R = 1,021;
3 345 + 325
2000
а = 950 х 1,021 х ----- = 970 (ЕД/мл);
U 2000
2
С = 18704,17 / (18704,17 - 2,045 х 7,759) = 1,0012
(t(95%,29) = 2,045),
M = 0,0090 +/- 0,0170 [- 0,0080; 0,0260];
H, B
R = [0,9817; 1,062];
Н, В
нижн 2000
а = 950 х 0,9817 х ---- = 933 (ЕД/мл);
U 2000
верх 2000
а = 950 х 1,062 х ---- = 1009 (ЕД/мл).
U 2000
III. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
С АЛЬТЕРНАТИВНЫМИ РЕАКЦИЯМИ
III.1. ОЦЕНКА И СРАВНЕНИЕ ПОРОГОВЫХ ДОЗ
ПРИ ИХ ПРЯМОМ ОПРЕДЕЛЕНИИ
При испытаниях некоторых препаратов результат их действия
учитывается не в количественной, а в альтернативной форме (наличие
или отсутствие эффекта - гибели, судорог и т. д.; иногда это
называют реакцией "все или ничего"). В ряде случаев может быть
получена величина эффективной (пороговой) дозы ЕД для каждого
отдельного препарата: фиксируют ту дозу, при которой получается
ожидаемый эффект. Тогда оценкой эффективной дозы для данного
препарата может служить среднее значение по достаточно большой
группе животных. При расчетах найденные индивидуальные эффективные
дозы ЕД заменяются их логарифмами х = lg ЕД, ибо распределение
этих логарифмов обычно ближе к нормальному, чем распределение
самих доз. После того как вычислены значения
_
x = SUM х/n; (III.1.1)
------------
/ _ 2
/ SUM (х - х)
х = x +/- t(P, f) s_ = х +/- t(P, f) / -------------,
H,B х \/ n (n - 1)
(III.1.2)
находят доверительные границы для эффективной дозы:
ЕД = antilg (х ). (III.1.3)
H, B H, B
Величина t(P, f) ищется для числа степеней свободы f = n - 1.
Вычисление эквивалентной эффективной дозы и ее доверительных
границ производится по формулам:
_ _0
М = х - х ; (III.1.4)
---------
/ 1 1
M = M +/- t(P, f) x s / --- + ---, (III.1.5)
H, B / 0 n
\/ n
_0 0 0 _
x = SUM x / n ; x = SUM x/n; (III.1.6)
-----------------------------
/ 0 _ 2 _ 2
/ SUM ( х - х) + SUM (х - х)
/ ------------------------------, (III.1.7)
s = / 0
\/ n + n - 2
0
a t(P, f) ищется для числа степеней свободы f = n + n - 2.
Доверительные границы для отношения эквивалентных эффективных доз
равны:
0
(ЕД /ЕД) = antilg (2 +/- M ). (III.1.8)
H, B H, B
Если рассматриваемый эффект не является необратимым, то лучше
использовать одну группу тест - объектов, применяя к каждому из
них сначала один препарат, а затем после интервала, необходимого
для полного восстановления начального состояния, другой. Получив
для каждого тест - объекта разность логарифмов пороговых доз
0
"ДЕЛЬТА" = х - х , вычисляют:
______
M = "ДЕЛЬТА" = SUM "ДЕЛЬТА" / n; (III.1.9)
-------------------------------------
/ ______ 2
M = M +/ - t \/ SUM ("ДЕЛЬТА" - "ДЕЛЬТА") / n(n - 1),
H, B P (III.1.10)
причем t(P, f) ищется для числа степеней f = n - 1. Такая
постановка испытания позволяет уменьшить влияние изменчивости
исходных состояний и параметров тест - объектов и приводит к
сужению доверительных интервалов. При этом целесообразно разбить
группу тест - объектов на две примерно равные подгруппы с тем,
чтобы одна из них получала сначала стандартный, а затем испытуемый
препарат, а другая подгруппа - наоборот. Этим обеспечивается
лучшая рандомизация.
III.2. ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА
ПРИ КОСВЕННОМ ОПРЕДЕЛЕНИИ ЭФФЕКТИВНЫХ ДОЗ
(ОЦЕНКА ЕD50)
Чаще всего прямое определение эффективной (пороговой) дозы для
отдельного животного невозможно, и тогда количественной
характеристикой активности препарата в каждом опыте служит доля
(процент) тест - объектов, давших положительный ответ. Зависимость
этой доли от дозы имеет всегда вид S-образной несимметричной
кривой, которая при замене доз их логарифмами обычно становится
более или менее симметричной. В качестве показателя,
характеризующего биологическую активность препарата в целом, чаще
всего принимается та доза, которая вызывает эффект у 50% тест -
объектов; ее называют 50%-ной эффективной дозой и обозначают ED50
(в частности, для токсинов употребляется 50%-ная летальная доза
LD50).
Для нахождения ED50 следует поставить опыты с несколькими (не
менее трех) группами тест - объектов (как правило, не менее шести
в каждой группе) при разных дозах. Интервал используемых доз
должен обеспечивать достаточно широкий диапазон положительных
ответов (примерно от 20 до 80%). После получения процентов р
i
положительных ответов для каждой из доз Di они заменяются на так
называемые пробиты Y согласно табл. V приложения. Смысл этой
i
замены состоит в том, что зависимость между пробитами Y , и
i
логарифмами доз х = lg Di, обычно близка к линейной. Эта близость
i
соблюдается тем лучше, чем ближе значение р , к 50%, поэтому для
i
каждой из групп вводится весовой коэффициент w , зависящий от р ;
i i
значения w также приведены в табл. V приложения.
i
Дальнейший расчет производят следующим образом:
1. Вычисляют значения (для краткости индексы i опущены) SUM nw,
2
SUM nwx, SUM nwy, SUM nwx , SUM nwxy (n - число использованных
i
тест - объектов при дозе Di).
2. По этим значениям вычисляют:
_
V = 1 / SUM nw; х = SUM nwx / SUM nw;
_
у = SUM nwу / SUM nw; (III.2.1)
2 2
SQ = SUM nwx - (SUM nwx) / SUM nw; (III.2.2)
_
SP = SUM nwxу - xSUM nwу. (III.2.3)
3. Затем вычисляют
B = 1 / SQ; (III.2.4)
b = SP / SQ; (III.2.5)
_ _
x50 = x + (5 - у)b; (III.2.6)
2 2
g = Bt / b , (III.2.7)
р
где tp принимается равным t (95%, бесконечность) = 1,960 (т.е.
всегда считается f = бесконечность).
4. Наконец, для x50 = lgED50 находят 95%-ные доверительные границы
по формуле:
_
_ x50 - x
x = x + ------- +/-
50(H, B) 1 - g
(III.2.8)
t -----------------------
95 / _ 2
+/- --------- / V(1 - g) + B(x50 - x) ,
b(1 - g) \/
после чего получают доверительные границы для ED50:
ED = antilg (x ). (III.2.9)
50(H, B) 50(H, B)
При изучении нового вещества обычно требуется "прикидочное"
испытание, для которого можно ограничиться двумя дозами
(желательно при этом подобрать эти дозы так, чтобы они находились
по разные стороны от ED50). В случае двух доз формулы III.2.4 и
III.2.5 для В и Ь дают очень неточные значения, и следует
пользоваться формулами:
w1 + w2
В = -----------------; (III.2.10)
2
nw1w2(x2 - x1)
у2 - у1
b = ----------; (III.2.11)
x2 - x1
2 w1 + w2
g = t x -----------------. (III.2.12)
р 2
nw1w2(у2 - у1)
Число тест - объектов в обеих группах должно быть одинаково.
Достаточно хорошие оценки при двух дозах дают также формулы:
5 - у1
x50 = lgED50 = x1 + -------- (x2 - x1); (III.2.13)
у2 - у1
-------------
/ 2
s = (x2 - x1) / -------------; (III.2.14)
x50 \/ 3n(у2 - у1)
x = x50 +/- tpS (III.2.15)
50(H,B) x50
Пример III.I. При подкожной инъекции инсулина мышам
регистрировалось наличие или отсутствие судорог (табл. III.2.1).
Результаты первичных расчетов даны в этой же таблице.
Таблица III.2.1
------T--T--------T-----T--------T----T------T-----T-------T-----¬
¦Дозы ¦n ¦есть/нет¦р, % ¦х = lg D¦ у ¦ w ¦ nw ¦ nwx ¦ nwу ¦
¦D, мг¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
+-----+--+--------+-----+--------+----+------+-----+-------+-----+
¦0,2 ¦8 ¦ 1/7 ¦12,5 ¦- 0,699 ¦3,85¦0,387 ¦3,096¦- 2,164¦11,92¦
¦0,4 ¦8 ¦ 6/2 ¦75,0 ¦- 0,398 ¦5,67¦0,539 ¦4,312¦- 1,716¦24,45¦
+-----+--+--------+-----+--------+----+------+-----+-------+-----+
¦ Суммы: ¦0,926 ¦7,408¦- 3,880¦36,37¦
L-------------------------------------+------+-----+-------+------
По этим данным находим, используя формулы III.2.1 и III.2.10 -
III.2.12:
I = - 0,398 - (- 0,699) = 0,301; V = 1 / 7,408 = 0,1350;
_ _
x = - 3,880 / 7,408 = - 0,5238; у = 36,37 / 7,408 = 4,910;
2
B = 0,926 / 8 х 0,387 х 0,539 х 0,301 = 6,125;
2
g = 0,926 / 8 х 0,387 х 0,539 (5,67 - 3,85) = 0,1675;
1 - g = 0,8325;
Ь = (5,67 - 3,85) / 0,301 = 6,047.
Теперь по формулам III.2.6, III.2.8 и III.2.9 получаем:
x50 = - 0,5238 + (5,00 - 4,910) / 6,047 = - 0,5089;
ED50 = 0,310 мг;
_
x50 - x = - 0,5089 - (- 0,5238) = 0,0149;
0,0149 1,960
x50 = - 0,5238 + -------- +/- ---------------- х
(Н,В) 0,8325 6,047 х 0,8325
---------------------------------
/ 2
х \/0,1350 х 0,8325 + 6,125 х 0,0149 =
= - 0,5059 +/- 0,1313 = - 0,6372; - 0,3746;
ED = [230 мг; 423 мг].
50(Н,В)
Приближенные формулы III.2.13 -III.2.15 дают для этого случая:
5,00 - 3,85
x = - 0,699 + ----------- - 0,398 - (- 0,699) = - 0,5088;
50 5,67 - 3,85
-----------------
/ 2
/------------------
S = [- 0,398 - (- 0,699)] \/ 3 х 8 (5,67 - 3,85) = 0,0644.
x50
Таким образом, получается хорошее совпадение с результатом
точного расчета для x50, но несколько занижена оценка для s
x50
(0,0644 вместо 0,1313/1,960 = 0,0670).
III.3. СРАВНЕНИЕ ED50 ДВУХ ПРЕПАРАТОВ
При определении эквивалентных ED50 также производится замена
процентов положительных ответов соответствующими пробитами по
таблице V приложения.
Если для испытуемого и стандартного препаратов использованы по
две дозы, то дальнейшие расчеты можно выполнять так, как это было
описано в разделе II.3., считая, полученные пробиты как бы
активностями. Но при этом принимается
k
V = ---------, (III.3.1)
SUM n w
j j
где k - число групп; n - число тест - объектов в j-й группе, a
j
w - весовые коэффициенты, о которых говорилось выше. Величина
j
t(P, f) ищется для числа степеней свободы f = бесконечность, т. е.
t = 1,960.
Пример III.2. При изучении токсичности тубазида на двух
препаратах получены значения, приведенные в табл. III.3.1. Там же
записаны все другие величины, которые требуются для расчета.
Таблица III.3.1
----------T---------T--------T----------T------------------------¬
¦ Дозы D, ¦ Погибло ¦ ¦ ¦ Пробиты ¦
¦ мг/кг ¦ ------- ¦ n ¦ р, % +------------T-----------+
¦ ¦ Выжило ¦ ¦ ¦ Y ¦ w ¦
+---------+---------+--------+----------+------------+-----------+
¦ 160 ¦ 1/7 ¦ 8 ¦ 12,5 ¦ 3,85 ¦ 0,387 ¦
¦ 180 ¦ 6/2 ¦ 8 ¦ 75,0 ¦ 5,67 ¦ 0,539 ¦
¦ 160 ¦ 3/5 ¦ 8 ¦ 37,5 ¦ 4,68 ¦ 0,613 ¦
¦ 180 ¦ 7/1 ¦ 8 ¦ 87,5 ¦ 6,15 ¦ 0,387 ¦
L---------+---------+--------+----------+------------+------------
Прежде всего по формуле II.3.4 с надлежащей заменой выражения для
V проверяем значимость различия наклонов прямых пробит - логарифм
дозы:
----------
/8 х 1,926
t = (6,15 - 4,68 - 5,67 + 3,85) /---------- = 0,687.
\/ 4
Это значение меньше, чем t(95%; бесконечность) = 1,960, поэтому
можно считать наклоны одинаковыми и в дальнейшем пользоваться
формулой II.3.1, а также формулами для А и В из табл. IV
приложения, но с V из формулы III.3.1:
Е = (6,15 - 4,68 + 5,67 - 3,85) / 2 = 1,645;
F = (6,15 + 4,68 - 5,67 - 3,85) / 2 = 0,655;
V = 4 / 8 х 1,926 = 0,2596, А = V = 0,2596.
2
I = lg 180 - lg 160 = 0,0512; B = 0,2596 / 0,0512 = 99,03.
Теперь по формулам II.3.5 - II.3.10 получаем:
Ь = 1,645 / 0,0512 = 32,13;
0
М = 0,655 / 32,13 = 0,02039; ED /ED = 105,6%;
50 50
2 2
g = 99,03 х 1,960 / 32,13 = 0,3685; 1 - g = 0,6315;
----------------------------------
0,02039 1,960 / 2
M = -------- +/- -------------- \/ 0,2596 х 0,6315 + 99,03 х 0,02039 =
H,B 0,6315 32,13 х 0,6315
= 0,0323 +/- 0,0437 = [- 0,0114; 0,0760];
0
(ED / ED ) = [97,4%; 119,1%).
50 50 H,B
Если для испытуемого и для стандартного препаратов
использовалось больше, чем по две дозы, то расчет производят по
формулам:
0
SP + SP
b = ----------; (III.3.2)
0
SQ + SQ
_ _
у - у
0 _ 0
M = x - x + -------, (III.3.3)
b
0 0
А = 1 / SUM nw + 1 / SUM n w ; (III.3.4)
0
B = 1 / (SQ + SQ ); (III.3.5)
_ _0
_0 _ у - у
M = (x - x) + ---------- +/-
H,B b(1 - g)
(III.3.6)
-----------------------
t / _ -0 2
р / (у - у )
+/- --------- / А(1 - g) + B -------- ,
b(1 - g) / 2
\/ b
2 2
где по-прежнему g = Bt / b , а величины SQ и SP вычисляются по
формулам III.2.2 и III.2.3.
III.4. КАЧЕСТВЕННОЕ СРАВНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ
Когда какой - либо новый препарат изучается (например, по
зависимости доза - эффект) при наличии другого препарата с
аналогичным действием, может возникнуть необходимость сравнения
эффективности этих препаратов при сопоставимых дозах (обычно при
ED50 для каждого). Может потребоваться и доказательство
эффективности препарата по сравнению с плацебо.
+ -
Если n1 и n1 - числа тест - объектов, давших соответственно
положительный и отрицательный ответы при действии первого
+ -
препарата, a n2 и n2 - то же для второго препарата, то значимость
различия между этими двумя препаратами проверяется при помощи
критерия "хи - квадрат":
- + - - + 1 ¬2
¦¦n1n2 - n1n2¦ - --- (n1 + n2)¦ (n1 + n2)
2 L 2 -
"хи" = --------------------------------------------, (III.3.7)
+ + - -
n1n2(n1 + n2)(n1 + n2)
+ - + -
где n1 = n1 + n1, n2 = n2 + n2 (т. е. общее число тест - объектов,
подвергавшихся действию соответственно первого и второго
- +
препаратов), а ¦n1n2 - n1n2¦ обозначает абсолютное значение (т.е.
без учета знака) соответствующего числа. Полученное по формуле
2
III.3.7 численное значение "хи" сравнивается с критическими
2
значениями "хи" (Р,f), полученными для числа степеней свободы
2 2
f = 1 и равными: "хи" (95%, 1) = 3,84; "хи" (99%, 1) = 6,63;
2
"хи" (99,9%, 1) = 10.83.
Пример III.3. Для проверки эффективности вакцины против
туберкулеза телятам сначала делали либо предохранительную
прививку, либо прививку контрольных средств, а затем их заражали
микобактериями туберкулеза. Результаты получились следующие: с
вакцинацией заболели 6 из 20, без вакцинации - 16 из 19 животных.
+ - + -
Следовательно, n1 = 6; n1 = 14; n2 = 16; n2 = 3; n1 = 20; n2 = 19,
так что
2
2 (¦6 х 3 - 14 х 16¦ - 39 / 2) х 39
"хи" = --------------------------------- = 9,54.
20 х 19 х 22 х 17
2
Это значение превышает "хи" (95%, 1) = 6,63, поэтому с
вероятностью более 99% вакцина эффективна.
ПРИЛОЖЕНИЯ
Таблица I
Числовые значения контрольного критерия Q(Р, n)
---------T-------------------------------------------------------¬
¦ ¦ Q ¦
¦ n +-----------------T-----------------T-------------------+
¦ ¦ P = 90% ¦ P = 95% ¦ P = 99% ¦
+--------+-----------------+-----------------+-------------------+
¦ 3 ¦ 0,89 ¦ 0,94 ¦ 0,99 ¦
¦ 4 ¦ 0,68 ¦ 0,77 ¦ 0,89 ¦
¦ 5 ¦ 0,56 ¦ 0,64 ¦ 0,76 ¦
¦ 6 ¦ 0,48 ¦ 0,56 ¦ 0,70 ¦
¦ 7 ¦ 0,43 ¦ 0,51 ¦ 0,64 ¦
¦ 8 ¦ 0,40 ¦ 0,48 ¦ 0,58 ¦
¦ 9 ¦ 0,38 ¦ 0,46 ¦ 0,55 ¦
L--------+-----------------+-----------------+--------------------
Таблица II
2
Числовые значения критерия Стьюдента и критерия "хи"
--------------T---------T----------------------------------------¬
¦ ¦ ¦ Критерий Стьюдента t(Р, f) ¦
¦ ¦ 2 +----------------------------------------+
¦ f ¦"хи"(Р,f)¦ Р ¦
¦ ¦(Р = 95%)+--------T--------T---------T-----T------+
¦ ¦ ¦ 50 % ¦ 90% ¦ 95% ¦ 98% ¦ 99% ¦
+-------------+---------+--------+--------+---------+-----+------+
¦ 0 ¦ 1 ¦ 2 ¦ 3 ¦ 4 ¦ 5 ¦ 6 ¦
+-------------+---------+--------+--------+---------+-----+------+
¦1 ¦ 3,84 ¦1,000 ¦ 6,31 ¦ 12,70 ¦31,82¦ 63,70¦
¦2 ¦ 5,99 ¦0,816 ¦ 2,92 ¦ 4,30 ¦6,97 ¦ 9,92 ¦
¦3 ¦ 7,82 ¦0,765 ¦ 2,35 ¦ 3,18 ¦4,54 ¦ 5,84 ¦
¦4 ¦ 9,49 ¦0,741 ¦ 2,13 ¦ 2,78 ¦3,75 ¦ 4,60 ¦
¦5 ¦ 11,07 ¦0,727 ¦ 2,01 ¦ 2,57 ¦3,37 ¦ 4,03 ¦
¦6 ¦ 12,59 ¦0,718 ¦ 1,94 ¦ 2,45 ¦3,14 ¦ 3,71 ¦
¦7 ¦ 14,07 ¦0,711 ¦ 1,89 ¦ 2,36 ¦3,00 ¦ 3,50 ¦
¦8 ¦ 15,51 ¦0,711 ¦ 1,89 ¦ 2,36 ¦3,00 ¦ 3,50 ¦
¦9 ¦ 16,92 ¦0,703 ¦ 1,83 ¦ 2,26 ¦2,82 ¦ 3,25 ¦
¦10 ¦ 18,31 ¦0,700 ¦ 1,81 ¦ 2,23 ¦2,76 ¦ 3,17 ¦
¦15 ¦ 25,00 ¦0,691 ¦ 1,75 ¦ 2,13 ¦2,60 ¦ 2,95 ¦
¦20 ¦ 31,4 ¦0,687 ¦ 1,73 ¦ 2,09 ¦2,53 ¦ 2,85 ¦
¦30 ¦ - ¦0,683 ¦ 1,70 ¦ 2,04 ¦2,46 ¦ 2,75 ¦
¦40 ¦ - ¦0,681 ¦ 1,68 ¦ 2,02 ¦2,42 ¦ 2,70 ¦
¦60 ¦ - ¦0,679 ¦ 1,67 ¦ 2,00 ¦2,39 ¦ 2,66 ¦
¦120 ¦ - ¦0,677 ¦ 1,66 ¦ 1,98 ¦2,36 ¦ 2,62 ¦
¦бесконечность¦ - ¦0,674 ¦ 1,64 ¦ 1,96 ¦2,33 ¦ 2,58 ¦
+-------------+---------+--------+--------+---------+-----+------+
¦ ¦ 2 ¦75% ¦ 95% ¦ 97,5% ¦99% ¦ 99,5%¦
¦ f ¦"хи"(Р,f)+--------+--------+---------+-----+------+
¦ ¦(Р = 95%)¦ _ ¦
¦ ¦ ¦ P ¦
L-------------+---------+-----------------------------------------
Таблица III
Числовые значения критерия Фишера F(P,f1,f2) при Р = 99%
----T-----------------------------------------------------------------¬
¦ ¦ f1 ¦
¦f2 +-----T-----T-----T-----T-----T-----T-----T-----T-----T-----T-----+
¦ ¦ 1 ¦ 2 ¦ 3 ¦ 4 ¦ 5 ¦ 6 ¦ 8 ¦ 10 ¦ 12 ¦ 16 ¦ 20 ¦
+---+-----+-----+-----+-----+-----+-----+-----+-----+-----+-----+-----+
¦1 ¦4052 ¦4999 ¦5403 ¦5625 ¦5764 ¦5859 ¦5981 ¦6056 ¦6106 ¦6169 ¦6208 ¦
¦2 ¦98,49¦99,00¦99,17¦99,25¦99,30¦99,33¦99,36¦99,40¦99,42¦99,44¦99,45¦
¦3 ¦34,12¦30,81¦29,46¦28,71¦28,24¦27,91¦27,49¦27,23¦27,05¦26,83¦26,65¦
¦4 ¦21,20¦18,00¦16,69¦15,98¦15,52¦15,21¦14,80¦14,54¦14,37¦14,15¦14,02¦
¦5 ¦16,26¦13,27¦12,06¦11,39¦10,97¦10,77¦10,27¦10,05¦9,89 ¦ 9,68¦ 9,55¦
¦6 ¦13,74¦10,92¦ 9,78¦ 9,15¦ 8,75¦ 8,47¦ 8,10¦7,87 ¦7,72 ¦ 7,52¦ 7,39¦
¦7 ¦12,25¦ 9,55¦ 8,45¦ 7,85¦ 7,46¦ 7,19¦ 6,84¦6,62 ¦6,47 ¦ 6,27¦ 6,15¦
¦8 ¦11,26¦ 8,65¦ 7,59¦ 7,01¦ 6,63¦ 6,37¦ 6,03¦5,82 ¦5,67 ¦ 5,48¦ 5,36¦
¦9 ¦10,56¦ 8,02¦ 6,99¦ 6,42¦ 6,06¦ 5,80¦ 5,47¦5,26 ¦5,11 ¦ 4,92¦ 4,80¦
¦10 ¦10,04¦ 7,56¦ 6,55¦ 5,99¦ 5,64¦ 5,39¦ 5,06¦4,85 ¦4,71 ¦ 4,52¦ 4,41¦
¦11 ¦9,65 ¦7,20 ¦6,22 ¦5,67 ¦5,32 ¦5,07 ¦4,74 ¦4,54 ¦4,40 ¦4,21 ¦4,10 ¦
¦12 ¦9,33 ¦6,93 ¦5,95 ¦5,41 ¦5,06 ¦4,82 ¦4,50 ¦4,30 ¦4,16 ¦3,98 ¦3,86 ¦
¦13 ¦9,07 ¦7,70 ¦5,74 ¦5,20 ¦4,86 ¦4,62 ¦4,30 ¦4,10 ¦3,96 ¦3,78 ¦3,67 ¦
¦14 ¦8,86 ¦6,51 ¦5,56 ¦5,03 ¦4,60 ¦4,46 ¦4,14 ¦3,94 ¦3,80 ¦3,62 ¦3,51 ¦
¦15 ¦8,68 ¦6,36 ¦5,42 ¦4,89 ¦4,56 ¦4,32 ¦4,00 ¦3,80 ¦3,67 ¦3,48 ¦3,36 ¦
¦16 ¦8,53 ¦6,23 ¦5,29 ¦4,77 ¦4,44 ¦4,20 ¦3,89 ¦3,69 ¦3,55 ¦3,37 ¦3,25 ¦
¦17 ¦8,40 ¦6,11 ¦5,18 ¦4,67 ¦4,34 ¦4,10 ¦3,79 ¦3,59 ¦3,45 ¦3,27 ¦3,16 ¦
¦18 ¦8,28 ¦6,01 ¦5,09 ¦4,58 ¦4,25 ¦4,01 ¦3,71 ¦3,51 ¦3,37 ¦3,19 ¦3,07 ¦
¦19 ¦8,18 ¦5,93 ¦5,01 ¦4,50 ¦4,17 ¦3,94 ¦3,63 ¦3,43 ¦3,30 ¦3,12 ¦3,00 ¦
¦20 ¦8,10 ¦5,85 ¦4,94 ¦4,43 ¦4,10 ¦3,87 ¦3,56 ¦3,37 ¦3,23 ¦3,05 ¦2,94 ¦
¦25 ¦7,77 ¦5,57 ¦4,68 ¦4,18 ¦3,86 ¦3,63 ¦3,32 ¦3,13 ¦2,99 ¦2,81 ¦2,70 ¦
¦30 ¦7,56 ¦5,39 ¦4,51 ¦4,02 ¦3,70 ¦3,47 ¦3,17 ¦2,93 ¦2,84 ¦2,66 ¦2,55 ¦
¦40 ¦7,31 ¦5,18 ¦4,31 ¦3,83 ¦3,51 ¦3,29 ¦2,99 ¦2,80 ¦2,66 ¦2,49 ¦2,37 ¦
¦60 ¦7,08 ¦4,98 ¦4,13 ¦3,65 ¦3,34 ¦3,12 ¦2,82 ¦2,63 ¦2,50 ¦2,32 ¦2,20 ¦
L---+-----+-----+-----+-----+-----+-----+-----+-----+-----+-----+------
Таблица IV
Вспомогательные величины для расчета эквивалентных доз
и проверки линейности и параллельности дозовых
зависимостей (при равноотстоящих логарифмах доз)
-----T-----T---T---T---T---T---T---T---T--T--T-------------------¬
¦Тип ¦Функ-¦_0 ¦_0 ¦_0 ¦_0 ¦_ ¦_ ¦_ ¦_ ¦ ¦ ¦
¦исп.¦ ции ¦у1 ¦у2 ¦у3 ¦у4 ¦у1 ¦у2 ¦у3 ¦у4¦z ¦ Дисперсия ¦
+----+-----+---+---+---+---+---+---+---+--+--+-------------------+
¦1; 2¦ Е ¦ ¦ ¦ ¦ ¦- 1¦ 1¦ ¦ ¦1 ¦А = 3V/2 ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ 2 ¦
¦ ¦ F ¦- 2¦ ¦ ¦ ¦ 1¦ 1¦ ¦ ¦2 ¦B = 2V/I ¦
+----+-----+---+---+---+---+---+---+---+--+--+-------------------+
¦2; 2¦ Е ¦- 1¦ 1¦ ¦ ¦- 1¦ 1¦ ¦ ¦2 ¦А = V ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ 2 ¦
¦ ¦ F ¦- 1¦- 1¦ ¦ ¦ 1¦ 1¦ ¦ ¦2 ¦B = V/I ¦
¦ ¦ G ¦ 1¦- 1¦ ¦ ¦- 1¦ 1¦ ¦ ¦1 ¦V = 4V ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ G ¦
+----+-----+---+---+---+---+---+---+---+--+--+-------------------+
¦1; 3¦ Е ¦ ¦ ¦ ¦ ¦- 1¦ 0¦ 1 ¦ ¦2 ¦А = 4 V/3 ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ 2 ¦
¦ ¦ F ¦- 3¦ ¦ ¦ ¦ 1¦ 1¦ 1¦ ¦3 ¦B = V/2I ¦
¦ ¦ H ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ 1¦- 2¦ 1¦ ¦1 ¦V = 6V ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ H ¦
+----+-----+---+---+---+---+---+---+---+--+--+-------------------+
¦2; 3¦ Е ¦- 1¦ 1¦ ¦ ¦- 2¦ 0 ¦ 2¦ ¦5 ¦А = 5V/6 ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ 2 ¦
¦ ¦ F ¦- 3¦- 3¦ ¦ ¦ 2¦ 2¦ 2¦ ¦6 ¦B = 2V/5I ¦
¦ ¦ G ¦ 2¦- 2¦ ¦ ¦- 1¦ 0¦ 1¦ ¦2 ¦V = 5V/2 ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ G ¦
¦ ¦ H ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ 1¦- 2¦ 1¦ ¦1 ¦V = 6V ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ H ¦
+----+-----+---+---+---+---+---+---+---+--+--+-------------------+
¦3; 3¦ E ¦- 1¦ 0¦ 1¦ ¦- 1¦ 0¦ 1¦ ¦4 ¦A = 2V/3 ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ 2 ¦
¦ ¦ F ¦- 1¦- 1¦- 1¦ ¦ 1¦ 1¦ 1¦ ¦3 ¦B = V/4I ¦
¦ ¦ G ¦ 1¦ 0¦- 1¦ ¦- 1¦ 0¦ 1¦ ¦2 ¦V = V ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ G ¦
¦ ¦ H ¦ 1¦- 2¦ 1¦ ¦ 1¦- 2¦ 1¦ ¦1 ¦V = 6V ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ H ¦
+----+-----+---+---+---+---+---+---+---+--+--+-------------------+
¦3; 4¦ E ¦- 2¦ 0¦ 2¦ ¦- 3¦- 1¦ 1¦ 3¦14¦A = 7V/12 ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ 2 ¦
¦ ¦ F ¦- 4¦- 4¦- 4¦ ¦ 3¦ 3¦ 3¦ 3¦12¦B = V/7I ¦
¦ ¦ G ¦ 5¦ 0¦- 5¦ ¦- 3¦- 1¦ 1¦ 3¦10¦V = 7V/10 ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ G ¦
¦ ¦ H ¦ 2¦- 4¦ 2¦ ¦ 3¦- 3¦- 3¦ 3¦5 ¦V = 6V/5 ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ H ¦
+----+-----+---+---+---+---+---+---+---+--+--+-------------------+
¦4; 4¦ E ¦- 3¦- 1¦ 1 ¦ 3¦- 3¦- 1¦ 1¦ 3¦20¦A = V/2 ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ 2 ¦
¦ ¦ F ¦- 1¦- 1¦- 1¦- 1¦ 1¦ 1¦ 1¦ 1¦4 ¦B = V/10I ¦
¦ ¦ G ¦ 3¦ 1¦- 1¦- 3¦- 3¦- 1¦ 1¦ 3¦10¦V = 2V/5 ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ G ¦
¦ ¦ H ¦ 1¦- 1¦- 1¦ 1¦ 1¦- 1¦- 1¦ 1¦1 ¦V = 4V ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ H ¦
L----+-----+---+---+---+---+---+---+---+--+--+--------------------
Таблица V
Пробиты (верхние числа) и весовые коэффициенты
(нижние числа), соответствующие процентам
положительных ответов
----T-----T-----T-----T-----T-----T-----T-----T-----T-----T------¬
¦ p ¦0 ¦1 ¦2 ¦3 ¦4 ¦5 ¦6 ¦7 ¦8 ¦9 ¦
+---+-----+-----+-----+-----+-----+-----+-----+-----+-----+------+
¦0 ¦ - ¦2,67 ¦2,95 ¦3,12 ¦3,36 ¦3,44 ¦3,44 ¦3,52 ¦3,60 ¦3,66 ¦
¦ ¦ - ¦ 072 ¦ 120 ¦ 159 ¦ 193 ¦ 224 ¦ 252 ¦ 277 ¦ 300 ¦ 322 ¦
¦10 ¦3,72 ¦3,77 ¦3,82 ¦3,87 ¦3,92 ¦3,96 ¦4,01 ¦4,05 ¦4,08 ¦4,12 ¦
¦ ¦ 342 ¦ 361 ¦ 379 ¦ 396 ¦ 411 ¦ 426 ¦ 440 ¦ 454 ¦ 466 ¦ 478 ¦
¦20 ¦4,16 ¦4,19 ¦4,23 ¦4,26 ¦4,29 ¦4,33 ¦4,36 ¦4,39 ¦4,42 ¦4,45 ¦
¦ ¦ 490 ¦ 501 ¦ 511 ¦ 521 ¦ 530 ¦ 539 ¦ 547 ¦ 555 ¦ 562 ¦ 569 ¦
¦30 ¦4,48 ¦4,50 ¦4,53 ¦4,56 ¦4,59 ¦4,62 ¦4,64 ¦4,67 ¦4,70 ¦4,72 ¦
¦ ¦ 576 ¦ 582 ¦ 588 ¦ 593 ¦ 598 ¦ 603 ¦ 607 ¦ 612 ¦ 615 ¦ 619 ¦
¦40 ¦4,75 ¦4,77 ¦4,80 ¦4,82 ¦4,85 ¦4,87 ¦4,90 ¦4,92 ¦4,95 ¦4,98 ¦
¦ ¦ 622 ¦ 625 ¦ 627 ¦ 629 ¦ 631 ¦ 633 ¦ 634 ¦ 635 ¦ 636 ¦ 636 ¦
¦50 ¦5,00 ¦5,02 ¦5,05 ¦5,08 ¦5,10 ¦5,13 ¦5,15 ¦5,18 ¦5,20 ¦5,23 ¦
¦ ¦ 637 ¦ 636 ¦ 636 ¦ 635 ¦ 634 ¦ 633 ¦ 631 ¦ 629 ¦ 627 ¦ 625 ¦
¦60 ¦5,25 ¦5,28 ¦5,30 ¦5,33 ¦5,36 ¦5,38 ¦5,41 ¦5,44 ¦5,47 ¦5,50 ¦
¦ ¦ 622 ¦ 619 ¦ 615 ¦ 612 ¦ 607 ¦ 603 ¦ 598 ¦ 593 ¦ 588 ¦ 582 ¦
¦70 ¦5,52 ¦5,55 ¦5,58 ¦5,61 ¦5,64 ¦5,67 ¦5,71 ¦5,74 ¦5,77 ¦5,81 ¦
¦ ¦ 576 ¦ 569 ¦ 562 ¦ 555 ¦ 547 ¦ 539 ¦ 530 ¦ 521 ¦ 511 ¦ 501 ¦
¦80 ¦5,84 ¦5,88 ¦5,92 ¦5,95 ¦5,99 ¦6,04 ¦6,08 ¦6,13 ¦6,18 ¦6,23 ¦
¦ ¦ 490 ¦ 478 ¦ 466 ¦ 454 ¦ 440 ¦ 426 ¦ 411 ¦ 396 ¦ 379 ¦ 361 ¦
¦90 ¦6,28 ¦6,34 ¦6,40 ¦6,48 ¦6,56 ¦6,64 ¦6,75 ¦6,88 ¦7,05 ¦7,33 ¦
¦ ¦ 342 ¦ 322 ¦ 300 ¦ 277 ¦ 252 ¦ 224 ¦ 193 ¦ 159 ¦ 120 ¦ 072 ¦
L---+-----+-----+-----+-----+-----+-----+-----+-----+-----+-------
Примечание. В значениях весовых коэффициентов опущены ноль и
запятая; например, 593 следует читать как 0,593.
МЕТОДЫ АНАЛИЗА
ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ
FOLIA
ЛИСТЬЯ
|
